조박사 칼럼  

신약이 세상에 나오기까지... 독성검사와 실험동물에 대해...

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"세계에서 두번째로 우리나라에서 강력한 항암제인 ***를 합성하는데 성공했습니다. 이번 쾌 거는 서울대 ### 교수팀과 @@@ 제약의 공동 연구로 인한 ..." 이런 뉴스를 접해본 적이 있으실 겁니다.

의학의 발달로 인간의 수명이 길어지고 보다 건강한 삶을 살게 되었건만, 새로운 병들도 끊임없이 등장하여 계속 인류를 괴롭히고 있습니다. 그중 일 부는 사실 예전부터 있었던 것이지만 제대로 정체를 알지 못하여 그저 '시름시름 앓다가 끝내 죽 고야 마는' 이름모를 병이었을 테지요. 이제 근대 소설에서 우아한 주인공이 걸려 결국은 우아하 게 죽는 병으로 묘사되었던 결핵은 이미 푹 쉬며 충분한 영양과 투약으로 고칠 수 있는 그저 보 통 병으로 인식될 정도이고 최근까지 불치의 병으로 여겨졌던 암이나 심지어 후천성면역결핍증 (에이즈)도 치료법이 속속 등장하고 있습니다. 하지만 이러한 신약 개발의 뒷무대에 얼마나 많은 노력과 시간이 숨어 있는지 모르실 겁니다. 하나의 성공 뒷편에는 수많은 실패가 자리하고 있고 이름없이 평생 연구에만 몸바치다가 사라져 간 과학자들 또한 하늘의 별만큼 될 것입니다. 실험동물의 희생 또한 엄청나겠지요. 그러면 이러 한 신약이 하나 개발되기까지 어떠한 과정을 거치는지 간단하게나마 살펴볼까요?

우리나라에서는 전통적으로 한약이라고 하여 여러 가지 약재를 달여 먹거나 침이나 부황 등으 로 질병을 치료하여 왔는데 근래 들어 동방의 의술이 세계적인 관심을 모으며 많이 연구되고 있 습니다. 중국에서는 양방보다 한방 쪽이 훨씬 우위에 있다고 하더군요. 사실 양방과 한방의 장점 을 살리고 단점은 서로 보완하여 인간을 위해 쓴다면 더욱 바람직하지 않을까요? 예로부터 섭취 해온 전통 약물에서 생리활성 성분을 추출하여 신약으로 개발하는 것이 관심을 모으고 있습니다. 하지만 어디서 어떤 성분이 나올지 모르기 때문에 우선은 될 수 있는 한 많은 종류의 재료를 모 아서 쭉 활성을 검사해 봅니다. 반대로 말하자면 더 많은 수의 재료를 확보할 수 있어야 가능성 도 높아진다고 할 수 있는 것이지요. 선진국들의 경우 외국이나 특히 아프리카 등 상대적으로 아 직 낙후된 지역에서도 자료를 채집하고 있습니다. 우리나라도 동남아 일부 등에서 자원을 채취하 고는 있지만 미국이나 일본 등 경제력이 월등히 앞선 나라에 비해서는 아직 규모면에서 상대가 되지 않고, 다른 여러 나라 학자들과의 교류 형식으로 서로서로 자원을 교환하는 경우가 더 흔합 니다.

자원을 모으는 것도 보통 일이 아니므로 여러 학자가 공동작업을 하고 각자가 관심있는 분 야에 대하여 각각 생리활성을 보게 됩니다. 예를 들면 당뇨 예방이라든지, 혈전 생성을 저해하는 쪽이라든지, 암을 억제하는 쪽에 대하여 각각 생리 활성 정도를 측정하게 되는 것이지요. 이것을 스크리닝(screening)이라고 하며 되도록 간단한 방법으로써 활성을 알아내기 위하여 여러 가지 실 험 방법들이 고안되어 있습니다. 일단 스크리닝을 통해 일차적으로 활성이 강한 것들을 뽑아내면 본격적으로 활성 물질의 분리에 들어가는데 이 또한 매우 시간과 노력을 요하는 고통스러운 과정 이라고 할 수 있습니다. 학자들은 아직까지 대부분 대단히 열악한 상황에서 사명감 하나만으로 자기 생활을 다소간 희생하면서까지 연구에 종사하고 있습니다. 바깥 날씨가 아무리 좋아도 종일 실험실의 형광등 불빛 아래 유기용매 냄새를 맡으며 거의 중노동에 해당하는 육체적 노동과 새로 운 아이디어 개발을 위한 정신적 노동을 하며 단조로운 생활을 하고 있는 것이지요. 그럼에도 불 구하고 성공하는 예는 극히 일부에 지나지 않습니다. 수많은 실패를 통하여 해결책을 찾고, 약간 의 운이 따라 주어야 해낼 수 있는 것이지요. 기도하는 마음으로 실험을 한다고들 합니다. 아라도 그렇구요...=.=;

만약 활성이 높아 꽤 효과가 있는 듯한 물질이 몇 년만에 겨우 분리되었다고 합시다. 앞에서 말했다시피 수많은 과학자들이 땀을 흘리며 몇 세기동안 축적한 것이 있기 때문에 지금까지 알려 지지 않은 미지의 물질이 새로 발견될 확률은 그야말로 하늘의 별따기입니다. 그나마 대부분이 알려져 있긴 하지만 해당되는 생리적 활성을 가지고 있는 것은 처음 밝혀졌다든가 하는 것이 운 이 좋은 케이스지요. 예를 들어 정말 진짜진짜 운이 좋아 강력한 항암효과를 가진 물질이 발견되 었고 게다가 아직 약으로 개발되지 않았다고 합시다. 이젠 대량화를 할 수 있는지 실험을 해야 합니다. 최근엔 유전자 조작을 통해 미생물에게 유전자를 심어주어 대량으로 얻을 수 있는 방법 이 많이 개발되어 있습니다. 유전자 조작은 아직 식품에 있어서는 거부감이 심하지만 제약에 있 어서는 흔히 쓰는 방법입니다.

자, 모든 가능성이 합격 수준이라면 이제 독성검사에 들어가야죠. 아직도 갈 길이 멉니다. 우 선 독성 검사는 일반독성시험과 특수독성시험으로 크게 나눕니다. 일반독성시험에는 급성독성시 험, 아급성독성시험, 만성독성시험이 있고 특수독성시험에는 발암성 시험, 최기성시험, 돌연변이성 시험, 번식 시험 등이 포함됩니다.

여기서 잠깐, 독성에 대하여 살펴봅시다. 증상이 얼마나 빨리 나타나느냐에 따라 급성독성 및 만성독성으로 나눌 수 있는데 급성독성은 유독 물질을 한번에 다 량 흡수하였거나 비교적 소량이라고 할지라도 독성이 아주 강한 것을 섭취하였을 때 일어나는 중 독이며 증상이 급격하게 나타나고 경과도 매우 빠릅니다. 보통 메스꺼움, 구토, 어지러움, 두통, 동통 등에 이어 경련, 허탈, 혼수상태에 이르며 심하면 사망하기도 합니다. 만성중독은 소량씩 지 속적으로 장기간 섭취하였을 때 일어나며 미처 느끼지 못하는 동안에 특정 생체기관에 장해를 일 으키거나 몸 안에 축적되어 증상이 나타나게 됩니다. 원인 물질을 밝히는 데 어려움이 있을 수 있고 오염된 환경 속에서 생활하는 현대인들에게 그 위험성이 강조되고 있는 독성증상이죠. 공격 을 받은 기관이 어디냐에 따라 증상은 다릅니다.

급성독성시험은 시험물질을 실험동물에게 1회만 투여하고 독성을 관찰하게 되는데 기준이 되 는 값은 LD50라고 하여 실험동물의 반수가 죽는 양입니다. 보통 여러 단계의 값을 잡아서 양을 달리하여 투여하고 1주일 정도 관찰하여 각 용량 및 자연상태에서의 사망율을 알아내어 통계처리 하는데 오차를 줄이기 위하여 각 용량마다 10마리 정도의 동물이 필요합니다. 흰쥐(rat)나 생쥐 (mouse)를 쓰는 경우가 흔하지만 실험에 따라서는 토끼나 햄스터, 개, 원숭이 등을 쓰는 경우도 있습니다. 이처럼 다양한 동물을 쓰므로 반드시 동물의 종류와 투여 방법도 함께 밝혀야 합니다. 예를 들면 'LD50(흰쥐, 경구투여, mg/kg)'이라든지 'LD50(생쥐, 복강주사, mg/kg)'이라는 식으로 말입니다. 아급성독성시험은 실험동물 수명의 1/10 정도의 기간에 걸쳐 실험물질을 연속 투여하 는 것인데 흰쥐의 경우 약 3개월 정도 실험하며 만성독성실험을 위한 기초 자료를 모으거나 용량 을 결정하기 위한 예비실험으로 실시되는 것이 보통입니다. 마지막으로 만성독성시험은 조금씩 장기간에 걸쳐 시험물질을 섭취하였을 경우 기관이나 장기에 어떠한 장해나 중독 증상이 일어나 는가를 알아보는 것으로 '최대무작용량'을 구하기 위한 중요한 실험입니다. 실험동물은 적어도 2 종 이상을 쓰며 보통 한 종류는 설치류인 흰쥐를 사용하며 다른 한 종은 포유류를 쓰는데 개나 원숭이를 쓰는 것이 일반적인 예입니다. 각 투여량균마다 자웅 각각 25마리 이상을 써서 2년간 사육하면서 시험 시작으로부터 6, 12, 18, 24개월 후 일부를 도살하여 내장조직의 병리학적 검사 를 실시하며 개 혹은 원숭이는 각투여량마다 자웅 각각 4~5마리를 써서 1년 이상 사육하고 실험 기간동안 체중변화, 사료 섭취량, 일반증상, 생존일수, 사망률, 생화학적 조사 등을 실시합니다. 여 러 검사를 거친 결과 동물에게 아무런 영향을 주지 않는 투여 최대량을 실험동물의 체중 kg당 mg수로 표시한 것을 바로 '최대무작용량'이라고 합니다.

그럼 이 값을 바로 인간에게 적용할 수 있을까요? 당연히 안돼죠. 인간같은 포유류와 흰쥐 사 이에는 생리 작용에 있어서도 큰 차이가 있고 심지어 원숭이같이 유전적으로 가까운 사이에서도 차이는 발견됩니다. 그러므로 최대무작용량에 동물과 사람사이 종간 차이에 의한 안전계수로서 1/10을 곱하고, 같은 인간들 속에서도 건강인과 병자-노인-어린아이 등 개인차에 대한 안전계수 로서 1/10을 다시 곱하여 사람의 평균 체중(50 kg)을 곱한 뒤 1일당 평균 섭취량으로 환산하여 계산한 것이 '1일섭취허용량(Acceptable Daily Intake, ADI)'입니다. 이 값은 일생에 걸쳐 매일 섭 취하여도 영향이 나타나지 않는 분량이며 실제 식품첨가물 등의 사용량을 결정할 경우 중요한 결 정 요소가 됩니다. 영양소의 경우 말하는 섭취권장량(RDI)과는 차이가 있지요. 자, 이처럼 수많은 난관을 뚫고 독성 검사를 다 통과했다고 합시다. 그 다음엔 임상실험이 기 다리고 있습니다. 항암제같은 경우엔 말기 암환자 등의 동의를 비교적 쉽게 얻을 수 있기 때문에 몇 년간 임상실험을 하면 통계처리에 충분한 수의 결과를 얻을 수 있습니다. 여기에서도 효과가 있다고 판정이 되면 이제 드디어 신약으로서의 자격이 생기는 것입니다. 이렇게 신약이 만들어지기까지 투자되는 수많은 인력과 시간을 생각해 보십시오. 최소 5억원 정도 투자되는데 그나마 마지막 단계에서 물거품이 되는 경우도 있습니다. 실험동물의 희생은 또 어떻습니까? 소중한 생명을 인간을 위해 바치는 동물들의 고마움을 약을 한 알 먹을 때마다 마음 깊이 새겨야 할 것입니다.